Аннотация: Цель исследования: провести доклинические и визуализационные испытания комплекса транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты (ДЦТА) как универсального контрастного препарата для MP-томографической и однофотонной эмиссионной визуализации, с MN (цикломанг) и 99mTс (циклотех). Материал и методы: комплекс транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты (ДЦТА) был синтезирован на кафедре органической химии НИ ТПУ, по оригинальной технологии в нанопорошковой фазе с использованием карбоната марганца (II), или генераторного элюата 99mTс, и NaH2ЦТА, с получением в итоге 0,5 М раствора Мn-ДЦТА или 99mTс-ДЦТА. В экспериментах на лабораторных мышах определялись величины LD50. Было проведено визуализационное исследование у 4 кошек и 3 собак с злокачественными новообразованиями органов грудной клетки и у одной собаки с опухолью мостомозжечкового угла слева. Всем им выполнено последовательно МРТ с контрастным усилением Мn-ДЦТА и ОФЭКТ - с 99mTс-ДЦТА. Результаты: для препарата Циклотех LD50 >18/мл/кг, для 0,5М раствора Мn-ДЦТА показатель LD50 достоверно превышает 16,9 мл/кг массы. Изменений содержания марганца в плазме крови крыс при введении им Мn-ДЦТА, не происходило. Величины LD50 позволяют отнести препарат в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. к группе 4 (малоопасные вещества). В обоих случаях в диапазоне физиологических pH константа термодинамической устойчивости >19,3. При исследованиях у животных при МРТ индекс усиления Т1-взвешенного спин-эхо изображения опухоли во всех случаях превосходил 1,7 (в среднем 1,82±0,10). При расчете индекса «опухоль/фон» для 99mTс-ДЦТА он составил 2,6-7,3 (в среднем 4,12±1,05). Заключение: комплексы ДЦТА с марганцем (II) – для контрастирования в МРТ и с 99mTс – для ОФЭКТ - обладают неотличимыми фармакокинетическими свойствами, нетоксичны, не диссоциируют в физиологических средах и могут быть в дальнейшем использованы для контрастирования при мультимодальных МРТ-ОФЭКТ исследованиях. Комплексообразователи 99mTс с константами термодинамической устойчивости более 16 могут в ближайшей перспективе послужить важным источником для разработки парамагнитных контрастных препаратов на основе Мn.
Список литературы 1. Панов В.О., Шимановский Н.Л. Диагностическая эффективность и безопасность макроциклических гадолинийсодержащих магнитно-резонансных контрастных средств. Вестник рентгенологии и радиологии. 2017; 98(3): 159-166. http://doi.org/10.20862/0042-4676-2017-98-3-159-166 2. Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я. Молекулярная и нанофармакология. М. 2009; 624. 3. Национальное руководство по радионуклидной диагностике. Т.1. (Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова). Томск. STT Publ. 2010; 432. 4. Литвиненко И.В. Возможности ОФЭКТ-КТ в диагностике стенозов коронарных артерий. Медицинская визуализация. 2015; (2): 53-66. 5. Наркевич Б.Я., Рыжков А.Д., Комановская Д.А. и др. Оценка радиационных рисков при проведении ОФЭКТ/КТ костей скелета. Медицинская физика. 2019; 3 (83): 66-74. 6. Madru R., Kjellman Р, Olsson Е, et al. 99mTc-labeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles for multimodality SPECT/MRI of sentinel lymph nodes. J Nucl Med. 2012; 53(3): 459-463. http://doi.org/10.2967/jnumed.111.092437 7. Оноприенко А.В., Костеников H.A., Величко О.Б. и др. Использование совмещенных изображений на основе МРТ с контрастным усилением и ОЭКТ с 99mТс-Технетрилом в диагностике злокачественных рецидивных глиом. Медицинская визуализация. 2004; (5): 38-46. 8. Оноприенко А.В., Величко О.Б., Минин С.М., и др. Визуальная картина эффективного медикаментозного лечения низкодифференцированной глиобластомы головного мозга при совмещении контрастированной МРТ с 99mТс-Технетрилом. Медицинская визуализация. 2006; (2); 99-103. 9. UssovW.Yu., Belyanin M.L., Bezlepkin A.I. et al. Magnetic Resonance Imaging of Brain Involvement in Dogs Using Paramagnetic Contrast Enhancement with Mn(II)-DCTA. Bull.Exp.Biol.Med. 2016; 161: 715-718. http://doi.org/10.1007/s10517-016-3492-1 10. Белянин М.Л., ФедущакТ.А., Филимонов В.Д. и др. Твердофазное нанодисперсное получение и оценка свойств комплекса марганца с диэтилентриаминпентауксусной кислотой как контратсного препарата для магнитно-резонансной томографии. Сибирский медицинский журнал (Томск). 2008; 23(2): 33-36. 11. Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот. Журнал органической химии. 2008; 44(1): 59-68. 12. Kaviani S., Shahab S., Sheikhi M., Ahmadianarog M. DFT study on the selective complexation of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid with toxic metal ions (Cd2+, Hg2+ and Pb2+) for pharmaceutical and biological applications. Journal o f Molecular Structure. 2019; (1176): 901-907. 13. Миронов A.H. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. Гриф и К. 2012; 944. 14. Россотти Ф., Россотти X. . Определение констант устойчивости и других констант равновесия в растворах. - М. Мир. 1965; 564. 15. Medixant. RadiAnt DICOM Viewer [Software]. Version 2020.1. Mar 9, 2020. 16. Ehman E.C., Johnson G.B., Villanueva-Meyer J.E. et al. PET/MRI: Where might it replace PET/CT? J Magn Reson Imaging. 2017 Nov;46(5):1247-1262. http://doi.org/10.1002/jmri.25711 17. Hochhegger B., Alves G.R., Irion K.L. et al. PET/CT imaging in lung cancer: indications and findings. J.Bras.Pneumol. 2015; 41(3): 264-74. http://doi.org/10.1590/S1806-37132015000004479 18. Аншелес A.A., Сергиенко В.Б. Интерпретация перфузионной ОЭКТ миокарда с КТ-коррекцией поглощения. Вестник рентгенологии и радиологии. 2020; 101(1): 6-18. http://doi.org/10.20862/0042-4676-2020-101-1-6-18 19. Усов В.Ю., Синицын В.Е., Обрадович В. и др. Оценка реактивности кровотока головного мозга с помощью аденозиновой пробы у пациентов со стенозом сонных артерий по данным МРТ и эмиссионной томографии с 99mТс-ГМПАО. Вестник рентгенологии и радиологии. 2000; 81(6): 4-9. 20. Berry D.J., Torres Martin de Rosales R., Charoenphun P., Blower PJ. Dithiocarbamate complexes as radiopharmaceuticals for medical imaging. Mini Rev Med Chem. 2012; 12(12): 1174-1183. http://doi.org/10.2174/138955712802762112 21. Бурилова E.A., Зиятдинова А.Б., Зявкина Ю., Амиров Р.Р Влияние водорастворимых полимеров на образование комплексонатов марганца(II) в растворах. 1 .Комплексы с ЭДТА. Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. 2013; 155(2); 10-25. 22. Белянин М.Л., Првулович М., Карпова ГВ. и др. Синтез и оценка мангапентетата как парамагнитного контрастного препарата для MP-томографии. Диагностическая и интервенционная радиология. 2008; 2(1): 75-86. 23. Меерович И.Г., Гуляев М.В., Меерович Г.А. и др. Исследование контрастных агентов на основе производных фталоцианинов для магнитно-резонансной томографии. Российский химический журнал. 2013. 57(2): 110-114. 24. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Кодина Г.Е. и др. Магнитно-резонансная томография мокарда с парамагнитным контрастным усилением Мn-метоксиизобутилизонитрилом (Мn-МИБИ) в эксперименте. Медицинская визуализация. 2016; (1): 31-38. 25. Усов В.Ю., Безлепкин А.И., Коваленко А.Ю. и др. Доклиническое исследование парамагнитного контрастного усиления комплексом Мn (II) с димеркаптоянтарной кислотой при магнитно-резонансной томографии первичной опухоли и метастатических поражений при раке молочной железы. Лучевая диагностика и терапия. 2020; (1 (11)): 70-77. http://doi.org/10.22328/2079-5343-2020-11-1-70-77 26. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Филимонов В.Д. и др. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование комплекса Мn (II) с гексаметилпропиленаминоксимом в качестве парамагнитного контрастного средства для визуализации злокачественных новообразований. Лучевая диагностика и терапия. 2019; (2 (10)): 42-49. http://doi.org/10.22328/2079-5343-2019-10-2-42-49 27. Серебренников В.В. Химия редкоземельных элементов (скандий, иттрий, лантаниды). Томск. Изд-во ТГУ. 1959; 531. 28. Батырева В.А., Козик В.В., Серебренников В.В., Якунина Г.М. Синтезы соединений редкоземельных элементов. Томск. Изд-во ТГУ. 1983; 144. 29. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Безлепкин А.И. и др. Исследование комплекса Мn-транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетраацетата (цикломанга) в качестве парамагнитного контрастного препарата для магнитно-резонансной томографии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(10): 32-38.
авторы:
|
Список литературы 1. Сергеев П.В. Поляев Ю.А., Юдин А.Л., Шимановский Н.Л. Контрастные средства.М. 2007; 96. 2. Беленков Ю.Н., Терновой С.К., Беличенко О.И. Клиническое применение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением. Опыт использования парамагнитного средства Магневист. М.: ВИДАР.1996; 112. 3. Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Арутюнов Н.В. и др. МР-ангиография с применением нового одномолярного контрастного препарата Гадовист-1,0 в нейрохирургической клинике. Мед. визуализация. 2004;1: 16-25. 4. Магневист в клинической практике. Материалы симпозиума. Вестник рентгенологии и радиологии. 1994; 2: 4-48. 5. Пронин И.Н., Корниенко В.Н. Магнитно-резонансная томография с препаратом Магневист при опухолях головного и спинного мозга. Вестник рентгенологии и радиологии. 1994; 2: 17-22. 6. Тютин Л.А., Шимановский Н.Л., Трофимова Т.Н. 15 лет клинического применения Магневиста - первого магнитно-резонансного контрастного средства. Мед.визуализация. 2004; 3: 125-134. 7. Schaefer F.K.W., Schaefer PJ., Jahnke T et al.First clinical results in a study of contrast enhanced magnetic resonance angiography with the 1,0 molar gadobutrol in peripheral arterial occlusive disease - Comparison to intraarterial DSA. RoeFo - Fortschritte aufdem Gebiet der oentgenstrahlen und der Bildgebenden Verfahren. 2003; 175 (4):556-564. 8. Felix R., Heshiski A., Hricak H. Magnevist.Monograph 4th edd. Berlin: Blackwell Science. 2001; 242. 9. Goyen M., Herborn C.U., Vogt EM. et al.Using 1 1 M Gd-chelate (gadobutrol) for total-body three-dimensional MR angiography: Preliminary experience. J. Magn. Reson. Imaging.2003; 17 (5): 565-571. 10. Lin S.P., Brown J.J. MR contrast agents: physical and pharmacologic basics./. Magn. Reson.Imaging. 2007; 25: 884-899. 11. Le Due A.-M., Charvet R., Farion J.-E, Le Bas E Esteve. In vivo Measurement of Gadolinium Concentration in a Rat Glioma Model by Monochromatic Quantitative Computed Tomography Comparison Between Gadopentetate Dimeglumine and Gadobutrol. Invest. Radiol. 2004; 39: 385-393. 12. Tombach В., Benner Т., Reimer P. et al. Dohighly concentrated gadolinium chelates improve MR brain perfusion imaging? Intraindividually controlles randomized crossover concentration comparison study of 0,5 versus 1,0 mol/1 gadobutrol. Radiology. 2003; 226 (3): 880-888. 13. Tombach B., Heindel W. Value of 1,0-M gadolinium chelates: review of preclinical and clinical data on gadobutrol. Eur. Radiol. 2002; 12(6): 1550-1556. 14. Balzer J.O., Loewe C, Davis K. et al. Safety of contrast-enhanced MR-angiography employing gadobutrol 1,0-M as contrast material: experience in 436 patients. Eur. Radiol. 2003; 13 (9): 2067-2074. 15. Thomson PC, Collidge ТА., Mark P.B., Traynor J.P Gadolinium contrast may be risky in kidney disease. BMJ. 2007; 334: 335-1336. 16. High W.A., Ayers R.A., Cowper S.E. Gadolinium is quantifiable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis. J. Am. Acad. Dermatol. 2007; 56: 710-712. 17. Clark D. Wiginton B., Aytekin O. et al. Gadolinium-Based Contrast Exposure, Nephrogenic Systemic Fibrosis, and Gadolinium Detection in Tissue. AJR 2008; 190: 1060-1068. 18. Collidge ТА., Thomson PC, Mark PB. Gadolinium-enhanced MR imaging and nephrogenic systemic fibrosis: retrospective study of a renal replacement therapy cohort. Radiology. 2007;245: 168-175. 19. Abraham J.L., Thakral C, Skov L. et al. Dermal inorganic gadolinium concentrations: evidence for in vivo transmetallation and long-term persistence in nephrogenic systemic fibrosis. Br. J. Dermatol. 2008; 158:273-280. 20. Broome D.R., Girguis M.S., Baron PW. Et al. Gadodiamide-associated nephrogenic systemic fibrosis: why radiologists should be concerned. Am. J. Roentgenol. 2007; 188:586-592. 21. Sieber M.A., Pietsch H., Walter J. et al. Preclinical Study to Investigate the Development of Nephrogenic Systemic Fibrosis: A Possible Role for Gadolinium-Based Contrast Media.Invest. Radiol. 2008; 43: 65-75. 22. Thomsen H.S., Marckmann P., Logager V.B. Nephrogenic systemic fibrosis (NSF): a late adverse reaction to some of the gadolinium based contrast agents. Cancer. Imaging. 2007; 4:130-137.